A betegség kiváltó oka: génsérülés

A mirigyműködésben bekövetkezett zavar okát már régóta genetikai sérülés következményének gondolták, hiszen évtizedek óta megfigyelték, hogy a betegség családon belül öröklődik. Mi is az a gén?

Tudjuk jól, hogy az emberi tulajdonságok valahol az ember szervezetében rejtve vannak, és az utódokban hol ez, hol az a tulajdonság jelenik meg.

A szervezetnek az a rejtett zuga, amely képes arra, hogy ezeket a tulajdonságokat megőrizze és az utódoknak tovább adja, az úgynevezett továbbörökítő anyag. Ezt tudományosan kromoszómának nevezik. A kromoszómák apró építőkövekből állnak, a tulajdonságoknak és a működésnek megfelelő meghatározott rendben. Ezek az építőkövek a gének. A gének még apróbb egységei az aminosavak, melyek pontos sorrendben építik fel a géneket. Ha ebben a sorrendben valamilyen ok miatt változás történik, az egyik aminosav „kiesik” vagy felcserélődik egy másikkal, máris kialakul egy génhiba. Ezt, a normálistól eltérő felépítést nevezzük génmutációnak. A cisztás fibrózist is ilyen génmutáció okozza.

Hogy megértsük, hogy egy családon belül hogyan is történik a betegség öröklődése és miként örökíthető az utódok révén tovább, kissé részletesebben kell bemutatnunk az öröklődés menetét. Már csak azért is, mert sok szülő számára érthetetlennek tűnik, hogy jelent meg ez a betegség gyermekében, amikor ők és esetleg egy korábban született testvér teljesen egészséges.

Tudnunk kell, hogy a kromoszómák a sejtjeink mindegyikében párosan fordulnak elő, az egyik felet anyánktól, a másik felet apánktól kapjuk. Tehát anyánktól és apánktól nem a teljes tulajdonságkészletét örököljük, hanem azoknak csak a felét, és hogy éppen melyik felét, azt a véletlen határozza meg.

Öröklődő megbetegedéseknél már vagy az anya, vagy az apa, vagy mindkettő génjeiben jelen van a kóros elváltozás, de csak a génpár egyik tagjában. A párból az ép gén mintegy „közömbösíti” a pár másik, azaz hibás tagját, és így a szülő teljesen egészséges. Ezeket az egyedeket, akik maguk egészségesek, de jelen van bennük a génsérülés, a betegségre vonatkozóan génhordozóknak nevezzük. A cisztás fibrózisos gyermekek szülei cisztás fibrózis génhordozók.

Az öröklődés menete

Utódvállalásnál az ivarsejtek – melyek az utódot létrehozó sejtek – mindegyikébe minden esetben az illető egyén génpárjából csak a pár egyik tagja kerül, hiszen az anyai és apai ivarsejt egyesülésekor az utód sejt így kap megfelelő számú gént.

Ebben az utódsejtben az anyától és az apától származó egy-egy gén génpárrá egyesül. Ha a petesejtet megtermékenyítő apai ivarsejtbe az apában megtalálható génpárból az a gén  került bele, melyben a CF-et okozó sérültség van és a megtermékenyítés egy ugyanilyen sérülést hordozó anyai petesejttel történt, akkor az utódban kialakuló génpár mindkét tagja sérült lesz, és ezért ez az utód cisztás fibrózisos beteg lesz (homozigóta).

Ha ugyanezen szülőktől történő megtermékenyített sejtbe csak az egyik szülőtől származó sérült gén kerül be, és a másik gén ép, akkor az utód egészséges lesz, csak „hordozza” a sérült gént, vagyis ugyanolyan lesz, mint a szülő (heterozigóta). (Ennek majd az ő családalapítási időszakában lesz jelentősége.)

A harmadik variáció az, amikor a megtermékenyítésnél olyan ivarsejtek találkoznak az utódban, amelyekbe az apa és az anya génpárjából az ép gén került, akkor a gyermek nemcsak, hogy teljesen egészséges lesz, de még csak nem is hordozza a CF-gént. Tehát egy családon belül a két CF-gént hordozó szülő esetében 25%-os a valószínűsége, hogy CF-es gyermek születik, 25%, hogy az utód teljesen mentes a génsérüléstől, és 50%-os, hogy hordozója lesz a génsérülésnek, vagyis a gyermek heterozigóta.

Az öröklődésmenet ilyen részletes ismertetését azért tartjuk fontosnak, hogy érthetővé váljék, milyen a kockázata a betegség ismétlődésének egy családon belül.

Öröklődő betegség esetén gyakran merül fel a kérdés családon belül, hogy: „ki a felelős a beteg utód születéséért, ki hozta a családba a betegséget?” A fentiek ismeretében önmaguk is meg tudják adni a választ: nem vagy az apában és nem vagy az anyában, hanem mindkét szülőben jelenlévő génelváltozás hozta létre a gyermekben a cisztás fibrózist.

A hibás gén következménye

Sokáig csak sejtés volt, hogy a betegséget génsérülés okozza. Az elmúlt évtizedekben a genetikai kutatások hihetetlenül felgyorsult ütemének köszönhető, hogy angol és amerikai kutatók 1989-ben megtalálták a génsérülés helyét. Ez a kromoszómák (23 pár) közül a 7-es számún található.

A vizsgálatok azt mutatták ki, hogy ennek a génszakasznak, ahol a sérülés bekövetkezett az lenne a feladata, hogy a sejtek falában (membránjában) lévő kis csatornácskákban szabályozzák a sók ki- és beáramlását a sejtfalon keresztül. A hiba miatt azonban ez a szabályozás felmondja a szolgálatot, a csatornák nem működnek, a sejtekből a só nem tud megfelelő mértékben kijutni a sejt felszínére, így annak külső felszínén lecsökken a sótartalom, ami a folyadék csökkenésével jár együtt. Ez az oka annak, hogy a nyálkahártyák felszínén a csökkent folyadéktartalom miatt a váladék besűrűsödik és tapadóssá válik.

Azt a fehérjét (génszakaszt), amelyik ezért a szabályozásért felelős CFTR-nek (cisztás fibrózis transzmembrán regulátor) nevezték el. Ilyen részletességgel csak azért írjuk le mindezt, hogy érthető legyen a ma már elengedhetetlenül elvégzett genetikai vizsgálat eredménye a szülő, illetve az érintettek számára.

A kutatók, amit ezen a génszakaszon elsőre felfedeztek az volt, hogy az 1480 aminosavból felépült CFTR fehérjében (a fehérje aminosavakból épül fel) az 508. helyen hiányzik egy aminosav, a fenilalanin. Ennek alapján nevezték el ezt a génhibát: delta-F508-nak. (Delta a hiányt jelöli, F: a fenilalanint és 508-as szám az aminosavláncban lévő helyét.)

A felfedezés pillanatában úgy tűnt, hogy ez az egyetlen sérülés, mely a cisztás fibrózis kialakulásáért egyedül felelős. Tovább vizsgálva azonban különböző betegeknél a CFTR fehérjét, kiderült, hogy nemcsak ez a fenilalaninhiány okozhat cisztás fibrózist, hanem ennek a génszakasznak egyéb területén is lehetnek sérülések, melyek alapjában véve ugyanazt a betegséget idézik elő. Ezeket a normál felépítéstől eltérő variációkat (mutációkat) a különböző hibák alapján nevezték el. A leggyakoribbak jelölése: G542X, G551D, R553X, N1303K.

Az 1989 óta eltelt időben a genetikusok már több mint 1500 mutációt mutattak ki, melyek mind a cisztás fibrózisért felelősek.

Ez a számos mutáció az oka annak, hogy nem minden CF-es beteg rendelkezik azonos génhibával, és ez a felelős azért is, hogy nem mindenkinél születhet meg a pontos genetikai diagnózis (ami az utódvállalásnál lenne fontos!), hiszen a többezer ritka mutáció meghatározása, a mai vizsgálati lehetőségekkel, lehetetlen.

A fenti genetikai ismeretek birtokában nagyobb lehetőség nyílik a szülők vagy maguk az érintettek számára a szakemberekkel érdembeli megbeszélést folytatni, ha olyan kérdések merülnek fel bennük pl., hogy miért kifejezettebb egyik vagy másik tünet különböző betegeknél, vagy „génhordozó”-e a testvér, vagy újabb terhesség vállalásnál lehet-e biztonsággal egészséges utódra számítani stb.

A diagnózis

A teljes könyv letöltése: CF-konyv

top